長孫氏先祖為北魏鮮卑族拓跋氏，魏孝文帝遷洛改革時改姓長孫氏。其祖、父為北周、隋朝的名臣。她自幼愛讀書，頗知禮儀。13歲時與李世民成親。其兄長孫無忌與李世民關系親密。李淵代隋建立唐王朝后，立長子李建成為太子，次子李世民為秦王。而在建唐平天下的過程中，李世民功勞大過建成，他們逐漸形成奪宗與守宗的局面，雙方劍拔弩張。而長孫氏比較妥善地處理了各方面關系，為李世民奪權爭得了機遇和時間。
在武德九年（公元626年）六月四日的“玄武門之變”中，長孫氏積極幫助李世民，功不可沒。李世民繼位后，立長孫氏為皇后。
身為皇后，長孫氏不僅在后宮中作表率，深得太宗及其他眾人的敬重，而且在政治上給太宗以輔助。唐太宗非常賞識皇后的才干和見解，經常與她商討政事。但她嚴守“后宮不干預政事”的古訓，盡量回避，太宗由此更加敬重她。
長孫皇后深知外戚專權的惡劣后果，因此，她對自己家族成員嚴格要求，不允許他們仗勢欺人、無功受祿。就連對太宗有大功的胞兄長孫無忌，皇后也不希望他權力過大。她一方面勸太宗不可賦予胞兄長孫無忌過多權力，另一方面勸無忌辭去宰相之職。
身為皇后，長孫皇后嚴于律己；對太子，她要求少計較自身享受，多考慮國家社稷；對嬪妃、宮人，體貼關懷。貞觀八年（公元634年），長孫皇后身染重病，太子承乾想請父皇大赦，并讓道士作法，為母后祈福。長孫皇后堅決不許，認為不可為自己而亂天下大法。
唐太宗曾因魏征當庭面折自己而惱怒，長孫皇后巧妙地勸解太宗，為魏征的直言諍諫而慶幸。房玄齡曾因事得罪太宗，太宗盛怒之下讓他停職，時已身染重病的長孫皇后提醒太宗皇帝，房玄齡乃有功之臣，又勤勤懇懇，若無大過，不可輕廢。
長孫皇后曾寫過《女則》一書，共30卷，總結歷史上婦女得失的經驗教訓，用以激勵自己。貞觀十年（公元636年），長孫皇后去世，太宗親撰碑文以寄托哀思。