齊司徒竟陵王蕭子良在京都雞籠山西邸官舍廣延賓客，范縝也預(yù)其中。蕭子良以佞佛聞名，邸內(nèi)除聚集了信佛的文人學(xué)士外，還招致名僧，講論佛法。范縝在西邸卻盛稱無佛，否認(rèn)佛教的靈魂不滅、輪回轉(zhuǎn)世、因果報(bào)應(yīng)之說，因而發(fā)生爭(zhēng)辯。蕭子良問范縝：“君不信因果，世間何得有富貴，何得有貧賤？”回答說：“人之生譬如一樹花，同發(fā)一枝，俱開一蒂，隨風(fēng)而墮，自有拂簾幌墜入茵席之上，自有關(guān)籬墻落于糞溷之側(cè)。墜茵席者，殿下是也；落糞溷者，下官是也。貴賤雖復(fù)殊途，因果竟在何處？”認(rèn)為人生的富貴貧賤只是偶然的際遇。既而草撰《神滅論》。蕭子良召集僧侶與其辯淪，但都不能屈服他。崇信佛教的士人也著文攻擊范縝。王琰譏諷他說：“嗚乎范子！曾不知其先祖神靈所在。”范縝針鋒相對(duì)地回答：“嗚乎王子！知其先祖神靈所在，而不能殺身以從之。”蕭子良又想用中書郎官位來拉攏他。范縝大笑說：“使范縝賣論取官，已至令仆矣，何但中書郎邪！”齊明帝建武中，出任宜都太守，所轄的夷陵（今湖北宜昌）境內(nèi)有許多神廟，范縝下令禁毀，不許奉祀，后西邸舊友雍州刺史蕭衍起兵東向，范縝迎投衍軍。

    梁天監(jiān)元年（502年），范縝為晉安太守，在官清廉。遷尚書左丞，以坐尚書令王亮事謫徙廣州。梁武帝蕭衍佞佛，下詔宣布佛教為“正道”，而《神滅論》此時(shí)卻在范縝親友中廣為流傳。六年，范縝回京師任中書郎，其時(shí)反對(duì)《神滅論》最力的沈約為中書令。梁武帝發(fā)《敕答臣下神滅論》的敕旨，重新挑起論戰(zhàn)。范縝對(duì)自己的理論作了更精辟的修訂，成為現(xiàn)傳的《神滅論》。大僧正法云將蕭衍敕旨大量傳抄給王公朝貴；并寫了《與王公朝貴書》，響應(yīng)者有臨川王蕭宏等六十四人。蕭琛、曹思文、沈約三人著文反駁《神滅論》。曹思文以儒家的郊祀配天制度證明神之不滅，從而給范縝加上“欺天罔帝”、“傷化敗俗”的罪名。縝并不畏懼，據(jù)理反駁。最后，曹思文不得不承認(rèn)自己“情識(shí)愚淺，無以折其鋒銳”。在蕭衍發(fā)動(dòng)圍剿《神滅論》數(shù)年后范縝辭世。死后有文集十多卷，絕大多數(shù)早已亡佚。